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Desenvolvimento do pâncreas humano elucidado com o peixe zebra

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Um consórcio de várias equipes de investigação, incluindo uma portuguesa, estabeleceu o primeiro atlas para a regulação genética das células que dão origem ao pâncreas humano. O artigo que saiu na edição desta semana da Nature Cell Biology demonstra que Hippo é um fator central na rede regulatória responsável pela identidade das células que originam o órgão produtor de insulina. O trabalho iniciou-se com células humanas embrionárias, mas a prova dos nove foi tirada com peixe zebra (Danio rerio).

Desenvolvimento do pâncreas humano elucidado com o peixe zebra

A formação das células pancreáticas resulta de um grupo de células que tem ativadas várias cadeias regulatórias específicas. Segundo José Bessa, um dos autores, “o principal objetivo deste trabalho era perceber qual o conjunto de reguladores associados à identidade das células imaturas de pâncreas humano”. Para isso, a equipa liderada por Jorge Ferrer, do Imperial College London que integra a investigadora portuguesa Ines Cebola, mapeou todos os genes que estavam a ser expressos nas células que dão origem ao pâncreas e analisou as respectivas zonas regulatórias. A maioria deles tinha em comum zonas reguladas por elementos de uma cadeia de controlo chamada Hippo.

Pancrêas do peixe zebra (Danio rerio)

A cadeia de controlo Hippo já é conhecida mas, como explica José Bessa, “não se conhece nenhum outro tipo celular onde a sua influência seja tão marcada” e, adianta, “ficou claro que a Hippo seria muito importante para a identidade das células primordiais do pâncreas” e, consequentemente, das células produtoras de insulina. Mas as observações obtidas em células iniciais do pâncreas in vitro exigia uma confirmação do efeito da Hippo num organismo completo.

Para isso, as equipas de José Bessa (IBMC, Porto) e de Jose L. Gomez-Skarmeta (CABD, Sevilha) usaram um peixinho de aquário muito utilizado na investigação: o peixe-zebra. Além de ter uma organização complexa e de fácil manipulação, o peixe-zebra é completamente transparente nas primeiras fases de desenvolvimento, permitindo completa visualização dos órgãos enquanto se formam. Assim, a equipa inativou os reguladores TEAD e YAP, ambos elementos importantes da cadeia de controlo Hippo. O resultado: os embriões eram incapazes de desenvolver o pâncreas.

Bateria de pesquisa peixe zebra (Danio rerio)

Neste trabalho moroso e meticuloso, os investigadores não só provaram a principal cadeia que controla a identidade das células imaturas do pâncreas, como estabeleceram um verdadeiro atlas de todos os elementos regulatórios de todos os genes envolvidos nessa identidade. Como explica José Bessa, “hoje já se produzem células produtoras de insulina in vitro mas essa produção é controlada de forma grosseira”, e afirma que para “melhorar os protocolos de produção é imprescindível conhecer bem a regulação das células que dão origem ao pâncreas”. O grande contributo deste atlas de regulação genética do pâncreas será o refinamento protocolos utilizados para a cultura de células pancreáticas, essenciais para a evolução das terapias regenerativas em doentes diabéticos, assim como compreender melhor algumas doenças associadas a nesses módulos de regulação, tais como diabetes e cancro pancreático.

pesquisa peixe zebra (Danio rerio)

Todos os genes têm zonas regulatórias locais para ligação de mais que um regulador, por vezes de cadeias regulatórias diferentes. Sempre que uma determinada cadeia de regulação é iniciada, os respectivos reguladores entram em cena interagindo com inúmeros genes que, dessa forma,  dão uma determinada identidade celular ou conduzem as células a desempenharem determinada tarefa. “Se conhecermos bem as cadeias responsáveis, é mais fácil controlar o destino que queremos dar às célula; seria impossível consegui-lo atuando gene a gene, regulador a regulador”, conclui o investigador José Bessa.

Trabalho científico em inglês: TEAD and YAP regulate the enhancer network of human embryonic pancreatic progenitors.

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